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Association entre parodontite et maladie d’Alzheimer ?

6 Fév 2019 | Actualités


L’exposition chronique à un Porphyromonas gingivalis, pathogène impliqué dans la parodontite, entraîne une inflammation du cerveau, une neurodégénérescence et une augmentation de la production de peptide amyloïde chez la souris (Article paru dans Le CDF n° 1821 du 22 novembre 2018).

 

 

Plusieurs travaux effectués sur des modèles animaux ainsi que l’étude d’échantillons de cerveaux de patients atteints de la maladies d’Alzheimer suggèrent une corrélation entre la parodontite et les déficiences cognitives légères (« mild cognitive impairments ») (Yu YH et al., Noble JM et al., Stein PS et al., Ide M et al., Martande SS et al.). Plus précisément, la présence d’un pathogène, Porphyromonas gingivalis, et de l’un des produits de son métabolisme, la gingipaïne, semblerait en être la cause. Dans une étude qui vient d’être publiée dans le journal PlosOne, Vladimir Ilievski et ses collaborateurs ont testé cette hypothèse en exposant directement, par voie orale, des souris au pathogène et/ou à la gingipaïne (Ilievski V. et al.).

 

Méthodes utilisées

 

La parodontite chronique a été induite chez des souris par application orale du pathogène, Porphyromonas gingivalis, et de gin- gipaïne pendant 22 semaines alors que le groupe contrôle a été traité avec le vecteur seul. Les animaux ont ensuite été sacrifiés et les auteurs ont collecté les cerveaux. Les niveaux d’inflammation dans l’hippocampe ont été mesurés grâce aux concentrations de TNFα, IL1β et IL6. L’astrocytose, l’astrogliose, la production de peptides amyloïdes et la présence de dégénérescences neurofibrillaires ont été mises en évidence par immunofluorescence. La neurodégénérescence a été mesurée par quantification du nombre de neurones positifs au marqueur NeuN. En complément, les niveaux d’expression des gènes codant la protéine précurseur du peptide amyloïde (βAPP), l’α-secretase ADAM10, la beta- site APP cleaving enzyme 1 (BACE1) et la presenilin1 (PSEN1), toutes impliquées dans la production et la dégradation du peptide amyloïde, ont été analysés par RT- qPCR (quantitative real time polymerase chain reaction).

 

Résultats

 

À la fin des 22 semaines de traitement, les auteurs ont pu détecter la présence de Porphyromonas gingivalis dans l’hippocampe de toutes les souris du groupe test contrairement aux animaux du groupe contrôle. Les différents marquages ont prouvé que le pathogène se trouve aussi bien à l’extérieur qu’à l’intérieur des astrocytes et des cellules microgliales (phagocytose).

L’inflammation est augmentée chez les souris traitées :

  • a) l’expression des 3 cytokines pro-inflammatoires mesurées (TNFα, IL1β et IL6) est drastiquement augmentée chez les souris test;
  • b) les astrocytes et les cellules microgliales ont proliféré (microgliose et astrocytose) ;
  • c) les niveaux d’expression de la βAPP et de BACE1 sont augmentés (ces protéines sont impliquées dans la production du peptide amyloïde) alors que l’expression d’ADAM10 (liée à la maturation non amyloïdogène de la βAPP) a, pour sa part, diminué (ces effets sont liés à l’augmentation de l’inflammation dans le cerveau).

 

Des signes de neurodégénérescences chez les souris exposées au pathogène sont présents :

  • a) le nombre de neurones (mesuré par détection du marqueur NeuN) est significativement réduit ;
  • b) dans le même temps, le nombre de neurones en dégénérescence (détectés par marquage au Fluoro Jade C) est, lui, augmenté.

 

Le cerveau des souris traitées présente les marqueurs caractéristiques de la maladie d’Alzheimer :

  • a) présence de dépôts de peptide amyloïde (Aβ42) à la fois dans l’hippocampe et dans le cortex (consé- quence des modulations d’βAPP, BACE1 et ADAM10) ;
  • b) présence de dégénérescences neurofibrillaires dans l’hippocampe.

 

Tous ces éléments conduisent les auteurs à la conclusion suivante : l’exposition chronique au pathogène, Porphyromonas gingivalis, entraîne l’apparition d’une neuro- pathologie typique de la maladie d’Alzheimer.

 

Analyse

 

Sur la base de données préexistantes et à la lumière de leurs résultats sur l’animal, les auteurs arrivent à la conclusion qu’il existe un lien direct entre la parodontite et l’augmentation du risque de développer la maladie d’Alzheimer. Chez les animaux utilisés pour l’étude, il n’y a aucun doute que l’exposition au pathogène a des conséquences en termes d’inflammation et de neurodégénérescence. Pour généraliser leur observation, les auteurs appuient leurs conclusions sur le fait qu’il existe une forte incidence de la parodontite dans la population américaine : ~50 % de la population touchée (Eke PI et al.). Ils rappellent également, dans la discussion, que plusieurs types de bactéries, dont certaines impliquées dans des infections dentaires, ont été retrouvées plus fréquemment dans le cerveau de patients Alzheimer par rapport aux groupes « contrôle ». Si l’on ne peut douter de la véracité de ces découvertes, il est néanmoins important de souligner que la barrière hématoencéphalique chargée d’isoler le système nerveux ce tral des pathogènes potentiels est fortement compromise dans les stades avancés de la maladie, laissant ainsi plus d’opportunités aux pathogènes d’envahir le cerveau (pour revue : Newcombe EA et al.).

Ces corrélations, parodontite-maladie d’Alzheimer, ont commencé à être rapportées dans des études publiées à la fin des années 2000 et furent observées sur des cohortes de patients parfois assez conséquentes (exemple : Noble JM et al.). Toutefois, dans la plupart de ces études, les auteurs ont pris bien plus de précautions quant à leurs conclusions sur le lien de causalité maladie d’Alzheimer-inflammation de la sphère oropharyngée…

Il y a, à n’en pas douter, une relation évidente entre inflammations chroniques et les pathologies neurodégénératives dont la maladie d’Alzheimer ; la littérature sur ce sujet est d’ailleurs très abondante (pour revue : Newcombe EA et al., Bell JS et al.). De plus, de nombreuses stratégies de recherche se focalisent sur les facteurs conduisant aux phénomènes inflammatoires exacerbés que l’on observe dans la maladie d’Alzheimer et bien évidemment sur les moyens potentiels de les réguler. En conclusion, cette étude soutient l’hypothèse prédominante qui veut que l’inflammation chronique, où qu’elle se situe, contribue grandement à augmenter le risque global de développer la maladie d’Alzheimer. Cependant, et comme la grande majorité des scientifiques et médecins s’accordent à le dire, la maladie d’Alzheimer est si multifactorielle que la parodontite, à elle seule, ne saurait en être la cause principale.

Références

  • Bell JS, Spencer JI, Yates RL, Yee SA, Jacobs BM and DeLuca GC (2018), From Nose to Gut – The Role of the Microbiome in Neurological Disease. Neuropathol Appl Neurobiol. Accepted Author Manuscript. . doi:10.1111/nan.12520
  • Eke PI, Wei L, Borgnakke WS, ThorntonEvans G, Zhang X, Lu H, McGuire LG and Genco RJ. Periodontitis prevalence in adults ³ 65 years of age, in the USA. Periodontol 2000, 72: 76-95. 2016
  • Eke PI, Dye BA, Wei L, Slade GD, Thornton-Evans GO, Borgnakke WS, et al. Update on Prevalence of Periodontitis in Adults in the United States: NHANES 2009 to 2012. J Periodontol. 2015;86(5):611–22. pmid:25688694
  • Ide M, Harris M, Stevens A, Sussams R, Hopkins V, Culliford D, et al. Periodontitis and Cognitive Decline in Alzheimer’s Disease. PLoS One. 2016;11(3):e0151081. pmid:26963387
  • Ilievski V, Zuchowska PK, Green SJ, Toth PT, Ragozzino ME, et al. Chronic oral application of a periodontal pathogen results in brain inflammation, neurodegeneration and amyloid beta pro- duction in wild type mice. PLOS ONE 13(10): e0204941. 2018
  • Newcombe EA, Camats-Perna J, Silva ML, Valmas N, Huat TJ, Medeiros R. Inflammation: the link between comorbidities, genetics, and Alzheimer’s disease. J Neuroinflammation. 2018 Sep 24;15(1):276. doi: 10.1186/s12974-018-1313-3.
  • Noble JM, Borrell LN, Papapanou PN, Elkind MSV, Scarmeas N, Wright CB. Periodontitis is associa- ted with cognitive impairment among older adults: analysis of NHANES-III. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:1206–1211. doi:10.1136/ jnnp.2009.174029
  • Stein PS, Desrosiers M, Donegan SJ, Yepes JF, Kryscio RJ. Tooth loss, dementia and neuropa- thology in the Nun study. J Am Dent Assoc. 2007;138(10):1314–22. pmid:17908844
  • Yu YH, Kuo HK. Association between cognitive function and periodontal disease in older adults. J Am Geriatr Soc. 2008;56(9):1693–7. pmid:18691281
  • Martande SS, Pradeep AR, Singh SP, Kumari M, Suke DK, Raju AP, et al.condition in patients with Alzheimer’s disease.